Издательство «Медиа Сфера» :: Миастения ламберта итона

Миастенический синдром Ламберта-Итона

Детальный сравнительный анализ неврологических симптомов у 45 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона и 42 пациентов с генерализованной миастенией позволил выделить клинические паттерны, облегчающие диагностику и дифференциацию этих заболеваний. Клинических различий между больными с синдромом Ламберта-Итона при наличии и отсутствии паранеопластического процесса выявлено не было. При электромиографии обнаружены типичные феномены: низкая амплитуда М-ответа и инкремент в период тетанической стимуляции (40 имп/с) и посттетанического облегчения. При исследовании титра антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам установлено его увеличение у 8 из 9 (89%) больных, причем величина титра также не зависела от наличия или отсутствия карциноматозного поражения, однако коррелировала с электрофизиологическими показателя

В соответствии с современными представлениями миастенический синдром Ламберта - Итона (МСЛИ) с наличием бронхогенной карциномы и без нее относится к аутоиммунным болезням, патогенез которых связан с присутствием аутоантител к потенциал-зависимым кальциевым каналам пресинаптической мембраны нервно-мышечного соединения [9, 17]. Экспериментальное изучение морфофункциональной организации мембраны терминали аксона позволило выделить четыре типа потенциал-зависимых кальциевых каналов (P/Q, N, L, T), различающихся скоростью открытия и способностью различных ядов блокировать эти каналы [4, 5, 22]. В сыворотке крови 90% больных с МСЛИ выявляются антитела к каналам типа P/Q [10, 11]. Однако ряд исследователей обнаруживали антитела и к каналам типов N и L [6, 7, 15].Электромиографическое исследование состояния нервно-мышечной передачи методом непрямой супрамаксимальной стимуляции мышцы является одним из важнейших методов диагностики и дифференциальной диагностики МСЛИ и наряду с анализом неврологического статуса и иммунологических показателей широко используется в клинической практике [1, 3, 13, 18, 20]. Обследование разных по полу и возрасту, наличию или отсутствию бронхогенной карциномы групп больных с МСЛИ показало, что основными характеристиками блока нервно-мышечной передачи являются низкая амплитуда М-ответа (негативная фаза менее 5,0 Мв), увеличение (инкремент) амплитуды последующих М-ответов в серии при высокочастотной стимуляции (20-50 имп/с) более 200%, ее инкремент в ответ на второй из пары стимулов с межимпульсным интервалом (МИ) от 50 до 20 мс, значительная (более 200%) величина посттетанического облегчения (ПТО) [1-3, 13, 18, 19].Вместе с тем собственный опыт, а также данные, полученные другими исследователями, позволяют говорить о более широкой вариабельности клинических, иммунологических и электромиографических характеристик, отражающих состояние нервно-мышечной передачи в мышцах больных с МСЛИ [2, 3, 18, 20].Целью настоящего исследования явилось изучение клинического паттерна болезни, электрофизиологических показателей, отражающих состояние нервно-мышечной передачи и сопоставление их с титром антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам типа P/Q у больных с МСЛИ при наличии и отсутствии бронхогенной карциномы.Материал и методыКлинические исследованияОбследовали 45 больных с МСЛИ (23 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 16 до 80 лет. Бронхогенная карцинома была выявлена у 21 (46,6%) из них (58% мужчин и 15% женщин). Группу сравнения составили 42 больных с генерализованной миастенией (11 мужчин и 31 женщина) в возрасте от 18 до 59 лет. Миастения, сочетающаяся с тимомой, была выявлена у 13% пациентов.Клинически определяли частоту вовлечения в патологический процесс глазодвигательной, бульбарной и дыхательной мускулатуры, состояние мышц туловища и конечностей, наличие мышечных атрофий, степень угнетения сухожильных рефлексов и выраженности вегетативно-трофических расстройств.Электромиографические исследованияМетодом непрямой супрамаксимальной стимуляции m.abductor digiti minimi были обследованы 38 больных с МСЛИ и 42 с миастенией. Состояние нервно-мышечной передачи оценивали по следующим параметрам: величине амплитуды, площади и длительности негативной фазы М-ответа; декременту амплитуды (площади) 5-го М-ответа по отношению к первому при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с; инкременту амплитуды (площади) 200-го М-ответа по отношению к первому при стимуляции мышцы частотой 40 имп/с; по величине ПТО, определяемого отношением первого М-ответа после окончания тетанической серии к первому М-ответу до тетанизации; направленности изменений амплитуды 2-го М-ответа по отношению к первому при стимуляции с межимпульсным интервалом (МИ) 25 мс.Иммунологические исследованияОбследовали 9 больных с МСЛИ, в том числе 2 с наличием бронхогенной карциномы, и 3 больных с генерализованной миастенией, из которых у 2 она сочеталась с тимомой. Содержание антител к потенциал-зависимым P/Q-Са-каналам определяли с помощью набора фирмы DLD-Diagnostika GmbH (Германия).Образцы сыворотки крови хранили при -20°С. Непосредственно перед проведением анализа сыворотки размораживали, центрифугировали при 3000 об/мин 15 мин, отбирали аликвоты по 25 мкл и разводили буфером в 10 раз. Пробы сыворотки (по две от каждого больного), а также позитивный и негативный контроли вносили в пробирки в объеме 25 мкл. Для определения общего связывания (Т) использовали очищенные потенциал-зависимые кальциевые каналы, меченные 125I--конотоксином. Для оценки неспецифического связываниям (NSB) использовали тот же препарат, насыщенный немеченым w-конотоксином. Метки T и NSB добавляли в соответствующие пробирки в объеме 50 мкл, пробы перемешивали и инкубировали 1 ч при комнатной температуре. Затем к каждой пробе добавляли 125 мкл антисыворотки к человеческому IgG, перемешивали и инкубировали 1 ч при комнатной температуре. По истечении этого срока добавляли по 1 мл промывочного буфера, тщательно перемешивали и пробирки центрифугировали 10 мин при 4000 об/мин. Жидкость удаляли декантацией, добавляли еще по 1 мл промывочного буфера, ресуспендировали осадок и пробирки повторно центрифугировали при 4000 об/мин 10 мин. Декантировали жидкость и определяли радиоактивность проб в счетчике CliniGamma (LKB, Швеция).Концентрацию антител в пмоль/л определяли по формуле:C = (cpmT - cpmNSB)DF,где cpmT - число импульсов/мин в пробе с общим связыванием; cpmNSB - число импульсов/мин в пробе с неспецифическим связыванием; D - фактор, учитывающий время от изготовления до использования набора (в данном случае 2,32); F - фактор, учитывающий объем образца, разбавление, специфическую активность, эффективность счета (в данном случае 0,103).Повышенным титром антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам являлось значение, превышающее 20 пмоль/л.РезультатыДанные клинического анализа паттернов миастении и МСЛИ представлены на рис. 1. Из него следует, что имеется достаточно признаков, позволяющих провести дифференциацию миастении и МСЛИ.Наиболее типичными клиническими проявлениями миастении служат нарушения функции экстраокулярной (75%) и бульбарной (54%) мускулатуры, а также слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей (60%). Для МСЛИ характерны такие симптомы, как слабость мышц туловища и проксимальных отделов ног, угнетение сухожильных рефлексов и выраженность вегетативно-трофических расстройств (сухость слизистых оболочек, парестезии, импотенция и др.), выявленные у 90% обследованных пациентов. Важно отметить отсутствие отличий клинических проявлений МСЛИ у больных с бронхогенной карциномой и без нее.Параметры М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул и серию стимулов разной частоты при проведении функциональных проб у больных c МСЛИ и миастенией представлены в таблице .Приведенные данные свидетельствуют о достоверных различиях электромиографических показателей состояния нервно-мышечной передачи в мышцах у больных с МСЛИ и с миастенией.Однако при индивидуальных колебаниях амплитуды от 0,5 до 7,8 мВ в 24,5% обследованных мышц амплитуда негативной фазы М-ответа превышала 5,0 мВ. Вариативность значений площади составляла от 2,0 до 43,5 мВ·мс, однако в 25,5% наблюдений площадь негативной фазы М-ответа была в пределах нормы (более 20,0 мВ·мс). Длительность негативной фазы М-ответа варьировала от 3,0 до 10,5 мс, причем увеличение ее более 7,0 мс выявлено в 32,3% мышц. Инкремент амплитуды 200-го М-ответа по отношению к первому колебался от 117 до 2200%, вместе с тем в 26,3% мышц его величина была меньше 200%. Инкремент амплитуды в период ПТО варьировал от 127 до 2250%, однако в 31,0% мышц был меньше 200%. Обращает на себя внимание, что прирост амплитуды в ответ на второй из пары стимулов с МИ 25 мс имел место только в 50% исследованных мышц, тогда как в 50% выявлялось его уменьшение. Этот феномен отчетливо прослеживается и в серии из 200 стимулов с МИ 25 мс (рис. 2). На фрагменте А амплитуда каждого последующего М-ответа увеличивалась, тогда как на фрагменте Б она сначала уменьшалась и только потом увеличивалась. Полученные данные говорят о том, что в 25-50% случаев параметры М-ответов и их динамика в период проведения функциональных проб отличаются от классических, причем наиболее значимым различием является показатель прироста амплитуды М-ответа на второй из пары стимулов с МИ 25 мс.Анализ этого феномена позволил определить две группы мышц - с приростом амплитуды М-ответа на второй из пары стимулов с МИ 25 мс и без ее прироста. Однако сопоставление состояния нервно-мышечной передачи в мышцах при МСЛИ с приростом и без прироста амплитуды М-ответа не выявило различий между ними по всем изученным показателям.При оценке титра антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам у 8 из 9 (89%) пациентов с МСЛИ отмечено его повышение; разброс величин составил 23-354 пмоль/л. У 3 больных с миастенией и одного с МСЛИ тест дал негативный результат. У пациентов с МСЛИ при наличии бронхогенной карциномы титр антител варьировал от максимальной величины - 354 пмоль/л у одного до близкой к минимальной - 27 пмоль/л у другого. У 6 больных с МСЛИ без бронхогенной карциномы этот показатель составлял от 99 до 23 пмоль/л. Корреляции между тяжестью клинических проявлений болезни и титром антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам выявлено не было.Сопоставление титра антител и элекрофизиологических характеристик, отражающих состояние нервно-мышечной передачи, обнаружило обратную корреляцию с амплитудой М-ответа и прямую с величиной инкремента М-ответа в период тетанической серии и ПТО (рис. 3 ).ОбсуждениеАнализ встречаемости различных симптомов в большой группе пациентов с МСЛИ определил характерный клинический паттерн, позволяющий провести диагностику и дифференциацию этого синдрома и миастении. У больных с МСЛИ крайне редко выявляется поражение экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, мышечная слабость может быть очень незначительной, а при повторных движениях сила увеличивается в противоположность тому, что наблюдается при миастении. Типичными симптомами МСЛИ являются гипо- или арефлексия, а также нарушения со стороны вегетативной нервной системы. Как и другие исследователи, мы не выявили достоверных клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев, позволяющих дифференцировать МСЛИ с наличием бронхогенной карциномы и без нее [16, 17, 21]. Вместе с тем исследование антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам не только подтвердило диагноз МСЛИ, но и позволило выявить обратную корреляцию между их титром и величиной амплитуды (площади) М-ответа, т.е. числом активированных одиночным супрамаксимальным стимулом мышечных волокон, и прямую корреляцию с максимально возможным увеличением параметров М-ответа в процессе тетанизации и ПТО - числом «заблокированных» мышечных волокон. Подобные корреляции отмечали и другие исследователи [8, 18]. Безусловный интерес представляет и феномен облегчения на второй из пары импульсов при МИ 25 мс, который выявлялся у 5 из 8 пациентов с МСЛИ и повышенным титром антител к потенциал-зависимым кальциевым каналам. Исходя из полученных данных, можно предположить, что отсутствие потенциации на второй из пары импульсов с МИ 25 мс является отражением состояния других функциональных структур нервно-мышечного соединения, возможно, связанных с наличием антител к иному типу потенциал-зависимых кальциевых каналов или к транспортному белку синаптотагмину [12, 14].Таким образом, изучение клинических, электромиографических и иммунологических показателей позволяет не только провести диагностику и дифференциацию МСЛИ, но и оценить функциональное состояние потенциал-зависимых кальциевых каналов, что может иметь существенное значение в подборе и оценке эффективности симптоматической и патогенетической терапии заболевания.Литература1. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог 1997.2. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М: Медицина 1996.3. Санадзе А.Г., Самойлов М.И., Гехт Б.М. Миастенические синдромы, связанные с нарушением секреции медиатора. Журн невропатол и психиат 1985; 85: 11: 74-78.4. Davila H.M. Molecular and functional diversity of voltage-gated calcium channels. Ann NY Acad Sci 1999; 868: 102-117.5. De Waard M., Gurnett C.A., Campbell K.P. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium currents. Ion Channels 1996; 4: 41-83.6. El Far O., Marqueze В., Leveque C. et al. Antigens associated with N- and L-type calcium channels in Lambert - Eaton myasthenic syndrome. J Neurochem 1995; 64: 1696-1702.7. Iwasa К., Takamori M., Komai K., Mori Y. Recombinant calcium channel is recognized by Lambert-Eaton myasthenic syndrome antibodies. Neurology 2000; 54: 757.8. Lang B., Vincent A., Murray N.M., Newsom-Davis J. Lambert - Eaton myasthenic syndrome: immunoglobulin G inhibition of calcium flux in tumor cells correlates with disease severity. Ann Neurol 1989; 25: 265-271.9. Lang В., Newsom-Davis J., Prior C., Wray D. Antibody specificities in Lambert - Eaton myasthenic syndrome. Ann NY Acad Sci 1994; 681: 382-393.10. Lang B., Waterman S., Pinto A. et al. The role of autoantibodies in Lambert - Eaton myasthenic syndrome. Ann NY Acad Sci 1998; 841: 598-605.11. Lennon V.A., Kryzer T.J., Griesmann G.E. et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert - Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1995; 332: 1467-1474.12. Leveque C., Hoshino T., David P. et al. The synaptic vesicle protein synaptotagmin associates with calcium channels and is a putative Lambert - Eaton myasthenic syndrome antigen. Proc Nat Acad Sci USA 1992; 89: 3625-3629.13. Maddison P., Newsom-Davis J., Mills K.R. Distribution of electrophysiological abnormality in Lambert - Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 65: 213-217.14. Martin-Moutot N., El Far O., Leveque C. et al. Synaptotagmin: a Lambert - Eaton myasthenic syndrome antigen that associates with presynaptic calcium channels. J Physiol 1993; 87: 37-41.15. Motomura M., Lang В., Johnston I. et al. Incidence of serum anti-P/Q-type and anti-N-type calcium channel autoantibodies in the Lambert - Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Sci 1997; 147: 35-42.16. Newsom-Davis J. Lambert - Eaton myasthenic syndrome. Springer semin. Immunopathol 1985; 129-140.17. O'Neill J., Murray N., Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain 1988; 111: 577-596.18. Oh S.J., Kirn D.E., Kuruoglu R. et al. Electrophysiological and clinical correlations in the Lambert - Eaton myasthenic syndrome. Muscle & Nerve 1996; 19: 903-906.19. Tim R.W., Sanders D.B. Repetitive nerve stimulation studies in the Lambert - Eaton myasthenic syndrome. Muscle & Nerve 1994; 17: 995-1001.20. Tim R.W., Massey J.M., Sanders D.B. Lambert - Eaton syndrome (LEMS): Clinical and electrodiagnostic features and response to therapy in 59 patients. Ann NY Acad Sci 1998; 841: 823-826.21. Willcox N., Demaine A.G., Newsom-Davis J. et al. Increased frequency of IgG heavy chain marker Glm(2) and of HLA-B8 in Lambert - Eaton myasthenic syndrome with and without associated lung carcinoma. Hum Immunol 1985; 14: 29-36.22. Wray D., Porter V. Calcium channel types at the neuromuscular junction. Ann NY Acad Sci 1994; 681: 356-367.Поступила 31.08